公元1368年朱元璋建立明朝，推翻元朝的统治。第二年明军占领陕西，大将耿秉文镇守陕诬，并开拓西宁地区。1371年{明洪武四年)西宁州同知李南哥归附明朝，西宁归入明朝的版图。明朝为了加强对这一地区的统治；公元1373年(洪武六年)改西宁州为西宁卫(治今西宁)。西宁卫辖左、右、前、后、中五个千户所，除右千户所设在碾伯以外，其余都设在西宁城内。西宁卫隶属于陕西布政使司，同时又受分巡西宁道(驻今甘肃张掖)和分守西宁道(驻今甘肃武威)的节制。
西宁卫不仅管辖西宁及其附近地区，而且还控制着青海湖、柴达木夏新疆南部的些地区。到1488年(明弘治元年)又在西宁置抚治西宁兵备道，直接管辖蒙蔽民族事务和负责西宁卫的军事防务。
